各省有关单位：

根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号），我中心组织起草了《医疗器械上市许可持有人产品风险评价指导原则（征求意见稿）》等3个指导原则。为进一步完善指导原则内容，保证其科学合理性和实际操作性，即日起在网上公开征求意见。

如有意见或建议，请下载并填写附件《反馈意见表》，于2018年12月27日前以电子邮件的形式反馈我中心。

《医疗器械上市许可持有人产品风险评价指导原则（征求意见稿）》联系人：关薇（电话：010-85243770，电子邮箱：guanwei@cdr-adr.org.cn）

《医疗器械再评价工作指导原则（征求意见稿）》联系人：赵燕（电话：010-85243768，电子邮箱：zhaoyan@cdr-adr.org.cn）

《上市许可持有人医疗器械定期风险评价报告撰写规范（征求意见稿）》联系人：王刚（电话：010-85243767，电子邮箱：wanggang@cdr-adr.org.cn）

附件：1.医疗器械上市许可持有人产品风险评价指导原则(征求意见稿)

2.医疗器械上市许可持有人产品风险评价指导原则(征求意见稿)反馈意见表

3.医疗器械再评价工作指导原则(征求意见稿)

4.医疗器械再评价工作指导原则(征求意见稿)反馈意见表

5.上市许可持有人医疗器械定期风险评价报告撰写规范(征求意见稿)

6.上市许可持有人医疗器械定期风险评价报告撰写规范(征求意见稿)反馈意见表

 

附件

附件1

医疗器械上市许可持有人产品风险评价指导原则

（征求意见稿）

一、目的

为规范医疗器械上市许可持有人（以下简称持有人）开展上市后产品风险评价，确保医疗器械使用安全，根据《医疗器械不良事件监测与再评价管理办法》，制定本指导原则。

二、工作程序及内容

持有人应对导致或可能导致死亡及严重伤害的个例医疗器械不良事件（以下简称不良事件）进行原因分析和关联性评价，若医疗器械存在风险的，持有人应开展产品风险评价。国家医疗器械不良事件监测信息系统预警，提示产品可能存在风险的，持有人也应开展相关产品的风险评价。主要包括以下内容：

（一）不良事件核实

启动产品风险评价后，应对相关不良事件的以下内容进行核实：

1、注册证编号、型号规格、批号或编号、生产日期、有效期、预期用途（说明书载明）；2、患者信息：年龄、性别、原患疾病、预期治疗疾病、伤害表现及程度；3、使用情况：操作人员、使用方法、使用时间/年限、操作记录、器械故障表现；4、不良事件处置措施及结果。

（二）不良事件调查

开展产品风险评价，需对以下内容进行调查：

1.不良事件表现，包括产品导致或可能导致的人员伤害，伤害人员原患疾病、伤害程度及临床检查结果、采取救治措施后恢复情况等，以及/或产品发生的器械故障，既往是否有类似不良事件发生等。

2.产品使用情况，包括产品使用时状态、使用环境、维护保养情况、存贮条件等；操作人员类型，如医生、护士、工程师或其他人员，他们是否进行了使用前的培训；操作详细过程、使用记录等。

（三）数据分析

持有人应明确产品主要不良事件表现，对收集到的产品既往同类性质的不良事件数据进行汇总分析，选择合理的检索起止时间，确保数据分析的针对性和准确性。

（四）产品检验结果

/台次产品的过程检验和出厂检验报告，必要时对同批次留样产品进行检验，分析该产品是否符合经注册或者备案的产品技术要求。

（五）其他风险信息

1．/台次产品的原材料或零配件采购过程控制、生产工艺控制、生产设施/设备情况、中间过程/出厂检验、以及包装、运输、贮存等环节是否存在问题。

2．投诉分析。对既往投诉中的事件表现汇总分析，明确投诉的主要问题与该不良事件的关联性。

3．文献资料分析。汇总与产品不良事件或风险问题有关的文献及研究资料，分析上述研究结果是否能够解释相关事件中产品风险发生的原因。

（六）专家讨论

必要时持有人应根据产品风险情况，结合企业内审或管理评审工作，组织内部或相关行业专家召开会议，分析事件原因，对产品风险进行讨论，并提出风险控制措施。

（七）风险评价

持有人需根据上述风险资料，明确不良事件中产品故障或伤害等风险发生的原因。应从产品的结构设计、原材料成分、生产工艺、技术标准、检验方法、使用方法、使用环境、存贮运输等方面进行具体分析与评价。

（八）提交报告

持有人向所在地省级检测机构报告不良事件评价结果时，应明确提交产品风险评价报告的具体时间，在时限内按要求在国家医疗器械不良事件监测信息系统内提交。相关风险资料如产品技术要求、说明书、检验报告、重要文献等应以附件形式一并提交。对于事件情况和评价结果有新的发现或者认知的，应继续补充报告。

监测机构对持有人的产品风险评价报告存在异议的，持有人应按要求重新开展评价。

三、风险控制措施

通过风险评价确认产品存在不合理风险的，持有人应针对产品存在的具体问题，实施风险管理措施，包括使用警示、检查修理、重新标签、修改并完善说明书、提高标准、软件更新、替换、召回等。

药品监督管理部门认为持有人采取的控制措施不足以有效防范风险的，可以采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回、要求其修改说明书和标签、组织开展再评价等措施，并组织对持有人开展监督检查。

 

附件3

医疗器械再评价工作指导原则

（征求意见稿）

一、编制目的

为加强医疗器械全生命周期监管，明确各部门的职责分工，规范再评价工作程序与内容，指导相关主体开展再评价工作, 根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》制定本指导原则。

医疗器械再评价，是指对已注册或者备案、上市销售的医疗器械的安全性、有效性进行重新评价，并采取相应措施的过程。

二、职责分工

（一）国家药品监督管理局负责全国医疗器械再评价的监督管理工作；国家医疗器械不良事件监测技术机构承担全国医疗器械安全性再评价的相关技术工作；国家医疗器械技术审评机构承担全国医疗器械有效性再评价的相关技术工作。

（二）省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内批准注册的医疗器械再评价的监督管理工作；省、自治区、直辖市药品监督管理部门指定的监测技术机构（以下简称“监测机构”）组织开展本行政区域内批准注册的医疗器械安全性再评价的相关技术工作；省、自治区、直辖市药品监督管理部门指定的技术审评机构（以下简称“审评机构”）组织开展本行政区域内批准注册的医疗器械有效性再评价的相关技术工作。

（三）医疗器械上市许可持有人（以下简称“持有人”）负责所持有的医疗器械产品的再评价工作，并配合医疗器械监管部门（以下简称：“监管部门”）组织开展的再评价工作。

（四）医疗器械经营企业、使用单位应当配合持有人和监管部门组织开展的医疗器械再评价工作。

三、工作程序

医疗器械再评价包括持有人主动开展的、省级以上监管部门责令持有人开展的和省级以上监管部门自行组织开展的三种类型。

依照上述三种再评价类型，分别执行以下工作程序：

（一）持有人主动开展的

持有人通过对其上市的医疗器械进行持续研究，评估风险情况，认为产品存在有效性、安全性问题，应当自主开展再评价。

1．启动条件

有下列情形之一的，持有人应当主动开展再评价：

（1）通过医疗器械不良事件监测、评估结果表明医疗器械可能存在缺陷的；

（2）通过临床数据、使用经验、科学研究等，对产品功能和效果有新的认识的；

（3）认为有必要开展再评价的其他情形。

2．制定再评价工作方案

持有人负责组织制定所持有产品的再评价工作方案。再评价工作方案应包括启动原因、目前质量体系运行情况（产品基本情况、销售、工艺、原材料、人员等）、目标、评价方法和时间进度表等。

3．工作内容

持有人主动开展的医疗器械再评价，应当根据再评价启动原因，对原医疗器械注册资料中的综述资料、研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料、产品技术要求、说明书、标签等内容进行重新评价。

4．组织实施

持有人应按照再评价工作方案的要求，组织开展再评价工作。在实施过程中，原则上不得对其方案进行重大调整。安全性再评价具体操作流程可参照《上市许可持有人医疗器械产品风险评价指导原则》相关内容。有效性再评价具体操作流程由国家医疗器械技术审评机构制定。

5．形成并上报再评价报告

持有人在再评价工作完成后应形成再评价报告，并确保报告的真实性、科学性。报告的格式和内容见附件。再评价报告应当包括产品风险受益评估、社会经济效益评估、技术进展评估、拟采取的措施建议等。

通过再评价确定需要采取控制措施的，应当在再评价结论形成后15日内，提交再评价报告。其中，国家药品监督管理局批准注册的医疗器械，持有人应当向国家监测机构提交；其他医疗器械的持有人应当向所在省级监测技术机构提交。

6．再评价报告的审核和确认

监测机构应会同审评机构对收到的持有人再评价报告中有关产品安全性、有效性内容分别进行审核，并将审核意见报相应的监管部门。

监管部门对持有人开展的再评价结论有异议的，持有人应当按照监管部门的要求重新确认再评价结果或重新开展再评价。

（二）监管部门责令开展的再评价

1．启动条件

有下列情形之一的，省级及以上监管部门应当责令持有人按要求开展再评价：

（1）持有人未按规定履行医疗器械再评价义务的。

（2）监管部门对持有人开展的再评价结论有异议的。

（3）监管部门认为有必要开展再评价的其他情形。

2.提交再评价方案

省级及以上监管部门责令开展再评价的，持有人应当在再评价实施前30日内向相应监管部门及监测机构提交再评价工作方案，备案存档。

再评价工作方案应包括启动原因、目前质量体系运行情况（产品基本情况、销售、工艺、原材料、人员等）、目标、评价方法和时间进度表等。再评价实施期限超过1年的，持有人应当每年度报告进展情况。

3.工作内容

持有人应当根据再评价启动原因，对原医疗器械注册资料中的综述资料、研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料、产品技术要求、说明书、标签等技术数据和内容进行重新评价。

4.组织实施

持有人应按照再评价工作方案的要求，组织开展再评价工作。在实施过程中，原则上持有人不得对其方案进行重大调整。同时，接受监管部门的检查与指导，确保方案的有效实施。安全性再评价具体操作流程可参照《上市许可持有人医疗器械产品风险评价指导原则》相关内容。有效性再评价具体操作流程由国家医疗器械技术审评机构制定。

5.形成并上报再评价报告

持有人在再评价工作完成后应形成再评价报告，并于再评价结束后30日内向相应的监管部门及监测机构提交再评价报告。

持有人应确保报告的真实性、科学性。再评价报告应当包括产品风险受益评估、社会经济效益评估、技术进展评估、拟采取的措施建议等。报告的格式和内容见附件。

6.再评价报告的审核和确认

监测机构应会同审评机构对收到的持有人再评价报告中有关产品安全性、有效性内容分别进行审核，并将审核意见报相应的监管部门。

监管部门对持有人开展的再评价结论有异议的，持有人应当按照监管部门的要求重新确认再评价结果或者重新开展再评价。

（三）监管部门组织开展的再评价

1．启动条件

有下列情形之一的，监管部门组织开展再评价：

（1）根据科学研究的发展，对医疗器械品种的安全、有效有认识上改变的；

（2）医疗器械不良事件监测、评估结果表明医疗器械品种可能存在重大缺陷的；

（3）国家药品监督管理局规定应当开展再评价的其他情形。

2．组织领导

省级及以上监管部门组织开展的医疗器械再评价应成立领导小组。

（1）国家监管部门组织开展的医疗器械再评价由国家局医疗器械监管司任组长单位，国家医疗器械技术审评机构及国家医疗器械不良事件监测技术机构等其他相关单位任组员单位，负责全国医疗器械再评价的组织领导工作。

（2）省级监管部门组织开展的医疗器械再评价由省级监管部门任组长单位，省级技术审评机构及省级监测机构等其他相关单位任组员单位，负责本行政区域内批准注册的医疗器械再评价的组织领导工作。

（3）以产品安全性为主的再评价工作，由省级及以上监测机构牵头成立再评价工作小组，制定再评价工作方案，形成并上报再评价报告；以产品有效性为主的再评价，由省级及以上审评机构牵头成立再评价工作小组，制定再评价工作方案，形成并上报再评价报告。

3.提交再评价工作方案

监管部门组织开展医疗器械再评价的，由指定的再评价工作小组制定再评价方案。再评价方案应包括背景及启动原因、参与单位、产品基本情况、临床数据和使用经验、目标和评价方法、时间进度表等内容。

4.组织实施

再评价工作小组制定再评价工作方案后，报组织开展再评价的监管部门，批准后组织实施。安全性再评价具体操作流程可参照《上市许可持有人医疗器械产品风险评价指导原则》相关内容。有效性再评价具体操作流程由国家医疗器械技术审评机构制定。

监管部门负责再评价工作的组织管理，督促相关持有人开展再评价工作，督查再评价工作实施过程，组织协调相关部门，并提供必要保障。

再评价工作小组负责再评价的技术工作，组织相关持有人、使用单位和技术机构、科研机构等开展再评价工作，并负责汇总、撰写再评价报告。

5.形成并上报再评价报告

再评价工作小组形成再评价报告后向相应监管部门报告，监管部门负责审核与确认医疗器械再评价结论。

四、控制措施

（一）再评价结果表明已注册的医疗器械存在危及人身安全的缺陷的，分以下两种情况采取控制措施：

1.可通过技术改进、修改说明书和标签等措施消除或者控制，其受益仍大于风险的，可在产品实施风险控制措施后继续生产、进口、经营和使用。

2.无法通过技术改进、修改说明书和标签等措施消除或者控制风险，或者风险获益比不可接受的，持有人应当主动申请注销医疗器械注册证；持有人未申请注销医疗器械注册证的，由原发证部门注销医疗器械注册证。

监管部门应当将注销医疗器械注册证的相关信息及时向社会公布。

（二）国家药品监督管理局根据再评价结论，可以对医疗器械品种作出淘汰的决定。被淘汰的产品，其医疗器械注册证由原发证部门予以注销或者取消。

被注销医疗器械注册证的医疗器械不得生产、进口、经营和使用。

 

附件5

上市许可持有人医疗器械定期风险评价报告

撰写规范（征求意见稿）

一、编制目的

医疗器械上市许可持有人（以下简称持有人）应当对上市医疗器械安全性进行持续研究，对产品的医疗器械不良事件（以下简称不良事件）报告、监测资料和国内外风险信息进行汇总、分析，评价产品的风险与受益，记录采取的风险控制措施，撰写上市后定期风险评价报告。

本规范根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》的要求，对上市医疗器械定期风险评价报告（以下简称定期风险评价报告）的内容、格式提出具体要求，规范并指导持有人撰写报告。

二、报告范围

（一）每一个医疗器械产品注册证明文件或备案文件为一个报告单元；

（二）首次批准注册的医疗器械产品，持有人应当在该产品首个注册周期内每年撰写定期风险评价报告；

（三）获得延续注册的医疗器械产品，持有人应当在下一次延续注册申请时完成本注册周期的定期风险评价报告；

（四）备案的医疗器械产品，持有人应在每个备案周期前撰写定期风险评价报告。

三、报告格式

定期风险评价报告包含封面、目录和正文三部分。

（一）封面包括产品名称、报告类别、报告次数、报告期，获取医疗器械产品批准证明文件时间，持有人名称、地址、邮编及传真，负责医疗器械不良事件监测的部门、联系人及联系方式（包括手机、固定电话、电子邮箱等），本期国内销量、本期不良事件报告数量，报告提交时间，以及隐私保护等相关信息。

（二）目录应尽可能详细，一般包含三级目录。

（三）正文

四、主要内容

定期风险评价报告正文的主要内容包括：产品基本信息、国内外上市情况、既往风险控制措施、市场销售数量及用械人次数估算资料、不良事件报告信息、风险相关的研究信息、其他风险信息、产品风险评价、结论以及附件。

（一）产品基本信息

本部分信息主要包括：医疗器械产品名称、型号和/或规格、注册证编号、工作原理、结构及组成、主要组成成分、适用范围（或预期用途）、有效期等。

（二）国内外上市情况

本部分指医疗器械产品在国内外上市的注册信息，主要包括：

1．获得上市许可的国家或地区及时间、当前注册状态、历次注册变更情况、产品名称等。

2．原医疗器械产品注册证载明，要求上市后继续完成的工作，特别是与风险控制有关的要求。

3．批准的适用范围（或预期用途），以及特殊人群情况；如果医疗器械产品的上述情况在我国和其他国家存在差异，应予以说明。

4．在国外注册申请或延续注册申请时，未获管理部门批准的原因。

（三）既往风险控制措施

本部分应汇总报告期内监管部门或持有人因医疗器械产品风险问题而采取的控制措施和原因，必要时附加相关文件。在风险信息汇总截止日期后、报告提交前，发生上述情况的也应在此部分介绍。

风险控制措施主要包括：1、停止生产、销售相关产品；2、通知医疗器械经营企业、使用单位暂停销售和使用；3、实施产品召回；4、发布风险信息；5、对生产质量管理体系进行自查，并对相关问题进行整改；6、修改说明书、标签、操作手册等；7、改进生产工艺、设计、产品技术要求等；8、开展医疗器械再评价；9、按规定进行变更注册或者备案；10、撤销医疗器械产品批准证明文件。

在上述措施外，如采取了其他风险控制措施，也应在本部分进行描述。

（四）市场销售数量及用械人次数估算资料

本部分应尽可能准确提供报告期内的国内外市场销售数量、用械人次数信息。用械人次数信息需提供相应的估算方法，当无法估算用械人次数或估算无意义时，应说明理由。

当不良事件报告、相关研究等提示医疗器械产品有潜在风险时，应提供更为详细的国内外市场销售数量及报告期内用械人次数信息。必要时应按照国家、规格、型号、适用范围（或预期用途）、患者性别或年龄等差异，分别进行估算。

（五）不良事件报告信息

本部分汇总持有人在报告期内获知的所有个例不良事件和群体不良事件。

1．个例不良事件

应汇总报告期内国内外发生的所有个例不良事件报告，其中导致或可能导致严重伤害或死亡的不良事件需以事件列表和汇总表两种形式进行分析，其他不良事件以汇总表形式进行分析。

（1）事件列表

以列表形式提交个例不良事件报告，一个事件一般在表格中只占一行。事件列表的表头包括以下内容：

a.不良事件报告表编号；

b.事件发生地（国家或地区，国内事件提供发生省份）；

c.事件来源，如国家不良事件监测系统和企业自发收集报告等；

d.不良事件发生时间；

e.不良事件表现；

f.评价结果；

g.控制措施。

为更好地呈现数据，可以根据规格、型号或适用范围（或预期用途）差异，使用多个事件列表。

（2）汇总表

汇总内容主要包括：发生国家或地区、不良事件表现及数量、原因分析。可按照不良事件类型和表现进行分类排序汇总。

汇总一般采用表格形式分类汇总，当报告数或信息很少不适于制表时，可采用叙述性描述。

2．群体不良事件

本部分总结报告期内发生的群体不良事件的报告、调查和处置情况。

（六）与风险相关的研究信息

1．持有人上市后研究

持有人应提交产品上市后风险相关研究报告。

2．文献资料信息

总结国内外文献（包括会议摘要）中与产品风险有关的信息，附参考文献。

（七）其他风险信息

本部分汇总监督检验结果和其它上市后风险信息。

（八）产品风险评价

本部分对不良事件发生原因、伤害严重程度以及估计发生的频率等进行统计分析，包括以下内容：

1．产品设计引起的风险评估；

2．材料因素引起的风险评估；

3．设备故障引起的风险评估；

4．由使用导致的风险评估；

5．其他环节导致的风险评估。

（九）结论

本部分为本期定期风险评价报告的结论，包括：指出本期报告与既往报告的风险分析结果差异；指出以上风险差异的可接受程度；总结采取的风险控制措施。

（十）附件

定期风险评价报告的附件包括：医疗器械产品批注证明文件，产品使用说明书，参考文献，其他需要提交的资料。

五、报告时间

定期风险评价报告中医疗器械产品的风险信息汇总在其生命周期内应是连续、不间断的，汇总的起止时间及定期风险评价报告完成、提交时间要求如下：

（一）医疗器械产品首次批准注册和备案的，以首次取得医疗器械产品注册证明文件的日期或上一次风险信息汇总截止日期为起始日期，以注册证明文件每满一年的日期为汇总截止日期。首次批准注册的报告提交日期为风险信息汇总截止日期后60日内。

（二）获得延续注册的医疗器械产品，风险信息汇总以上一次汇总截止日期为起点，汇总截止日期为下一次延续注册申请前60日，并在延续注册申请前提交。

六、提交途径

（一）第二、三类医疗器械产品的定期风险评价报告，持有人应当通过国家医疗器械不良事件监测系统报告，在线填报定期风险评价报告提交表，定期风险评价报告作为提交表的附件上传。

（二）第一类医疗器械产品的定期风险评价报告，由持有人留存备查。

（三）持有人应当提交中文定期风险评价报告。合资、外资企业和进口医疗器械产品的持有人可以提交公司统一的用英文撰写的定期风险评价报告，但同时应当将该报告中除事件列表外的其他部分翻译成中文，与英文原文一起报告。